2009年IPASS研究结果的发布，开启了肺癌靶向治疗之路。继吉非替尼等一代TKI之后，新的TKI先后涌现，包括二代TKI达克替尼/阿法替尼和三代TKI奥希替尼。目前，除吉非替尼等一代TKI可一线用于EGFR突变晚期NSCLC外，ARCHER1050研究证实与一代TKI相比，达克替尼一线用于EGFR突变NSCLC具有更多获益；FLAURA研究则显示，与一代TKI相比，奥希替尼一线用于EGFR突变NSCLC也带来显著生存改善，且安全性良好。那么，临床中是选择奥希替尼还是达克替尼，鉴于目前尚未有直接证据对比两者一线治疗的获益，本文基于现有证据进行分析，希望为临床医生在面临日常诊疗抉择时提供一些参考。

研究目的：如出一辙

达可替尼是一种不可逆EGFR-TKI，可以抑制ERBB家族的3个激酶成员（EGFR、HER2和ERBB4）；奥希替尼也属于不可逆EGFR-TKI，可选择性抑制EGFR-TKI敏感和EGFR T790M耐药突变。FLAURA研究旨在对比奥希替尼和标准EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）用于既往未经治疗的、EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效与安全性。ARCHER 1050研究则对比了达可替尼与一代TKI吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效与安全性。在研究目的上，奥希替尼与达克替尼均是以一代TKI为对照组，研究目的可谓如出一辙。

研究方法：各有特点

40年代后期，得益于Austin Bradford Hill爵士的倡议和发展工作，随机对照试验成功地应用于保健研究。此后随机化迅速成为保证无偏倚地比较各组方案临床获益的重要标准。FLAURA和ARCHER 1050均属于干预性随机对照临床试验，不同的是，FLAURA采用了双盲法，即对受试者和研究者隐藏治疗信息。ARCHER 1050研究则采用开放标签，即研究者和受试者暴露于治疗信息。相对而言，盲法研究可以进一步减少信息偏倚，获得更为真实的数据。

相关证据显示，EGFR突变肺腺癌患者具有较高的脑转移发生率，高达60%，且随生存期延长而增长。因此，有效防控脑转移是患者对治疗药物的重要需求之一。为探索奥希替尼在面对这一治疗需求时的表现，FLAURA研究在纳入患者时并未排除CNS转移患者。与此不同的是，ARCHER 1050研究则排除了CNS转移的患者。因此，对于CNS转移患者或有CNS防控需求的患者，FLAURA研究结果更能带来临床参考意义。

此外，FLAURA研究对BICR确定的T790M阳性的标准治疗组患者，后续允许交叉使用奥希替尼。ARCHER 1050研究的两组患者则均随访至疾病进展，未交叉用药。

研究结果：可见一斑

两项研究的主要终点都是PFS，次要终点为OS、ORR等疗效终点及安全性终点。FLAURA研究结果显示，与一代TKI标准治疗相比，奥希替尼治疗组显著延长PFS（18.9个月 vs 10.2个月），较对照组延长PFS 8.7个月；降低疾病进展风险54%（HR：0.46）。在第6周首次随访时，KM曲线已完全分开。

ARCHER 1050研究结果则显示，与一代TKI吉非替尼治疗相比，达克替尼治疗组显著延长PFS（14.7个月 vs 9.2个月），较对照组延长PFS 5.5个月；降低疾病进展风险41%（HR：0.59）。在随访至6个月之前，KM曲线一直重叠。

图1 上图为FLAURA研究的PFS结果的KM曲线，下图为ARCHER 1050研究PFS结果的KM曲线。

FLAURA研究中，CNS转移亚组患者获益与整体人群获益保持一致。与标准治疗组相比，奥希替尼降低53%的颅内疾病进展风险（HR:0.47），PFS显著优于对照组（15.2个月 vs 9.6个月）。遗憾的是，ARCHER 1050研究因为排除了CNS转移的患者，所以未能提供达克替尼对CNS转移患者的疗效与安全性数据，2019NCCN指南也因此不推荐达克替尼用于脑转移患者的治疗。

除脑转移数据方面的差异外，FLAURA研究所有亚组患者在PFS方面均表现出与总体人群一致的获益。ARCHER 1050研究的亚组分析中，与对照组相比，老年、男性、体力较差、非亚裔、吸烟患者在对照组的获益则处于临界值或无显著差异。

图2 上图为FLAURA研究中PFS的亚组分析数据，下图为ARCHER 1050研究中PFS的亚组分析数据。

2019年ESMO大会公布了FLAURA研究的OS数据。结果显示，一线使用奥希替尼患者的中位OS达到38.6个月，显著优于对照组的31.8个月。

ARCHER 1050长期随访数据显示，达克替尼组患者的3年OS显著优于对照组（34.1个月vs 26.8个月，P=0.0438）。但OS的KM曲线在随访12个月和36个月时出现交叉，原因可能是研究中存在混杂因素，如患者基线特征、治疗耐受性和剂量调整等。36个月后，从KM曲线可以看出，达克替尼的生存获益未能表现出优于对照组的趋势。

图3 ARCHER 1050研究长期随访中的OS结果。

针对亚裔患者的分析显示，与对照组相比，达克替尼组的亚裔患者中位OS未能显著更优（34.2个月vs 29.1个月，P=0.1879）。不同的EGFR突变状态亚组患者，包括19外显子缺失亚组、21外显子L858R突变亚组，均在OS方面未能显著优于对照组（分别是P=0.4862，P=0.0805）。在其他亚组分析中，达克替尼治疗的OS优势也均不显著。在PS=0的亚组患者中，吉非替尼组患者反而表现出了更优的趋势。

图4 ARCHER 1050研究长期随访中的OS亚组分析结果。

药物的耐受性也是考察药物临床获益的一个重要方面。FLAURA研究中，奥希替尼组患者发生≥3级不良反应风险均较低，发生剂量调整的风险为5.4%。相应不良反应风险在ARCHER 1050研究的达克替尼治疗组则表现的较高，发生剂量调整的风险高达66.1%。这一定程度上说明，达克替尼治疗的患者因为不良反应而发生剂量调整的情况较为常见。

总结

基于FLAURA和ARCHER 1050研究数据，奥希替尼、达克替尼和一代TKI一起被指南推荐为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗方案，其中达克替尼因ARCHER 1050研究未能纳入CNS转移患者而被指南推荐不建议用于该类患者，而奥希替尼因为在其在FLAURA研究中的优秀表现被欧美亚日指南一致推荐为一线优选方案。面临多个治疗选择时，建议临床医生在综合考虑的基础上，充分参考循证医学证据和指南推荐。

参考文献：

1. Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018; 378(2): 113-125.

2. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1454-1466.

▼

专家简介

▼

王雷教授

主任医师、吉林市人民医院肿瘤科主任

吉林省抗癌协会肿瘤精准医学及药物治疗专业委员会常务委员

吉林省医学会肿瘤学专科分会委员

吉林省老年学学会老年肿瘤学专业委员会委员

吉林市医师协会肿瘤医师分会副主任委员

吉林市抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

吉林市医学会肿瘤学分会委员返回搜狐，查看更多

责任编辑：